Динамическая эволюция резистентных форм вируса гепатита C в отсутствии противовирусного лечения

Среди лекарств, применяющихся для противовирусной терапии при гепатите C, есть ингибиторы протеазы NS3, фосфопротеина NS5A и полимеразы NS5B. В некоторых странах сочетание ингибиторов применяется для лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита C различных генотипов. Однако при использовании таких препаратов в геноме вируса возникают мутации, приводящие к устойчивости к тому или иному ингибитору. Такие мутации, хотя и реже, могут случайным образом возникать из-за неточности репликативного аппарата вируса у пациентов, не получавших противовирусной терапии. Наличие мутаций, ассоциированных с устойчивостью, затрудняет лечение пациентов, особенно при резвившемся циррозе печени, заболеваниях, вызванных вирусом генотипа 3, и невосприимчивости к лечению с использованием интерферона.

Если мутации возникают на фоне приёма ингибиторов, они закрепляются даже в случаях, когда они снижают способность вируса к репликации. При отсутствии лечения случайно возникшие мутации, повышающие устойчивость к противовирусным препаратам, сохраняются, только если они повышают или не снижают репликацию вируса. Некоторые из таких мутаций, например, обеспечивают дополнительную защиту от иммунного ответа, такие ассоциированные с резистентностью варианты появляются и закрепляются с большей вероятностью. При этом влияние одной и той же мутации на репликацию вируса может быть различным в зависимости от генотипа патогена.

Мутации, ассоциированные с устойчивостью к лекарственным препаратам в генах NS3 и NS5A, возникают при отсутствии приёма препаратов и остаются в дальнейшем, а мутации NS5B могут возникать и исчезать. Замены, ассоциированные с устойчивостью к ингибиторам, в составе NS5B локализованы в эпитопах, распознаваемых CD8+ T клетками. Например, мутации M414T и A421V в этом белке защищают вирус от иммунного ответа у пациентов с некоторыми аллелями HLA-I, в таких случаях они возникают вскоре после заражения и закрепляются в дальнейшем. Выявленные мутации NS5B снижают сродство мишеней к ингибиторам, в частности, беклабувиру, дезабувиру и одновременно позволяют вирусу уходить от иммунного ответа.

эволюция резистентных форм вируса гепатита C

Таким образом, развитие устойчивости к ингибиторам может происходить вне зависимости от употребления препарата под действием иммунной системы и может быть обусловлено генетическими особенностями пациента. Также в отсутствии терапии может наблюдаться и утрата резистентного фенотипа вируса, если мутация, приведшая к развитию устойчивости, снижает способность патогена к репликации. Развитие резистентности вируса гепатита C к ингибиторам зависит от множества факторов, которые следует учитывать при выборе схемы лечения.

Eltahla A.A., Leung P., Pirozyan M.R. et al. Dynamic evolution of hepatitis C virus resistance-associated substitutions in the absence of antiviral treatment. Sci Rep. 2017 Jan 31;7:41719.

Все новости

ФБУН НИИ эпидемиологии
и микробиологии имени Пастера
Отдел новых технологий