Иммунный ответ на повреждения генома и иммунотерапия рака

21.03.2019

При развитии эмбриона клеточное деление происходит очень быстро, в результате чего в короткие сроки формируется зародыш, состоящий из тысяч клеток. Каждое деление требует удвоения генетического материала. Небольшое количество ошибок происходит всегда, и, как правило, это не приводит к каким-либо неблагоприятным последствиям. Однако множественные ошибки процесса удвоения могут привести к геномной нестабильности. При этом, как было недавно установлено при экспериментах на мышах, развивается воспалительная реакция, приводящая к гибели эмбриона.

Чтобы выяснить, что именно приводит к гибели эмбриона, мутации или воспаление, была проведена серия экспериментов с мышами, у которых была нарушена структура белкового комплекса, который обеспечивает раскрытие двуцепочечной ДНК. Этот процесс необходим для доступа к генетическому материалу белков, способных к его копированию. Нарушение работы данного белкового комплекса у мышей вело к рождению ослабленного или мёртвого потомства и высокому риску развития рака у выживших особей из-за нестабильности генома. Хотя эмбрионы таких мышей, как правило, погибали в утробе матери, повысить их жизнеспособность можно было, назначая противовоспалительные препараты. Эти препараты сохраняли жизнь плода, но не защищали его ДНК от ошибок при копировании. Таким образом, к гибели эмбрионов в этом случае вело именно воспаление.

В норме геномная нестабильность, то есть существенные нарушения копирования генома, стимулируют воспалительную реакцию, активацию неспецифического иммунитета и механизмы запрограммированной гибели клеток. Этот механизм срабатывает даже в случае беременности, когда между организмом матери и плацентой существует барьер, защищающий эмбрион от воздействия иммунной системы. Интересно, что молекулярные механизмы, участвующие в создании этого барьера, могут активироваться и в злокачественных опухолях, делая их недоступными для воздействия иммунитета. Если организм мыши-матери может распознавать и убивать эмбрион с нарушениями генетического аппарата, то похожий биологический механизм можно найти и для того чтобы преодолеть защиту раковых клеток от иммунитета. Проведённые исследования, похоже, открывали дорогу к новому подходу в иммунотерапии рака. Но как функционирует обнаруженный механизм предотвращения рождения нежизнеспособного потомства?

Ошибки копирования генома приводят к появлению аномальных форм ДНК, которые распознаются специальным белковым комплексом, который при их обнаружении передаёт сигнал системе врождённого иммунитета. Одной их таких форм повреждённой ДНК являются микроядра, появляющиеся из-за того что генетический материал не может нормально распределиться между клетками при делении, именно их накопление в эмбрионе запускает активацию иммунного ответа и воспалительную реакцию в плаценте. Такой же эффект может оказывать накопление в цитоплазме клеток эмбриона фрагментов неорганизованного повреждённого генетического материала.

повреждения генома

Можно ли использовать похожий механизм для борьбы с раком? Раковые клетки часто продуцируют белки-антигены, которых нет в здоровом организме. Они вызывают иммунный ответ, но злокачественные опухоли отличаются способностью противостоять ему. Из-за постоянного деления и неточного копирования ДНК раковые клетки несут повреждённый генетический материал. Вероятно, разобравшись с тем, как развивается реакция воспаления в организме матери при множественных нарушениях копирования ДНК в геноме эмбриона, можно было бы найти подход и к переключению противоопухолевого иммунитета, тем более что лекарства, направленные на управление противоопухолевым иммунным ответом, уже успешно используются в медицине.

Lambert S. Unstable genomes promote inflammation/Nature. — 2019. — V.567, N.7746. — P. 41-42.

Все новости
Регистрационные удостоверения
Награды сотрудников отдела
  • Лучший доклад молодых ученых «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» V Международной научно-практической конференции. Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образован
  • Диплом победителя конкурса «Лучшая работа молодого ученого» Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактической медицины», г. Ставрополь, 22 – 24 октября 2014 г
  • Диплом «Победитель конкурса грантов Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов наук 2014 г.»
  • Победитель Конкурса грантов Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов наук 2010 г. Махлай Наталья Сергеевна
  • Победитель XIV Конкурса бизнес-идей, научно-технических разработок и научно-исследовательских проектов Молодые, дерзкие, перспективные. Ольга Валентиновна Заручейнова
  • Финалист XIV Конкурса бизнес-идей, научно-технических разработок и научно-исследовательских проектов Молодые, дерзкие, перспективные. Наталья Сергеевна Махлай
  • Победитель программы Участник молодежного научно-инновационного конкурса (УМНИК). Васильева Елена Викторовна. НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Отдел новых технологий
Факс
(812) 313-69-89
(812) 233-17-03