Устойчивость микроорганизмов к антимикробным препаратам

13.03.2022

Недавно в журнале Nature было опубликовано исследование (1) об эволюции в популяции ежей устойчивого к антибиотикам микроорганизма рода Staphylococcus, результаты которого стали важным напоминанием о том, что бактерии способны очень хорошо защищаться от воздействия антибиотиков, предназначенных для их уничтожения.  На основании изучения мазков с кожи, лапок и области носа почти 300 ежей было продемонстрировано, как один штамм метициллинрезистентного стафилококка (MRSA) вырабатывал устойчивость к антимикробным препаратам. Выводы ученых из Кембриджского университета, Датского отраслевого научно-исследовательского института и ряда других исследовательских центров свидетельствуют о том, что процесс приобретения резистентности к антибиотикам является результатом микроскопической конкуренции между стафилококками и грибами вида Trichophyton erinacei, которые совместно обитают на коже ежей.

Эти млекопитающие не приходят на ум в первую очередь, когда мы размышляем о возникновении и распространении устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам. Данная проблема гораздо шире. Несмотря на то, что к настоящему времени многое известно о механизмах развития бактериальной антибиотикорезистентности, чрезмерное  и часто неоправданное использование антимикробных препаратов в здравоохранении и сельском хозяйстве в течение несколько последних десятилетий привело к появлению так называемых «супербактерий», т.е. микроорганизмов с  множественной лекарственной устойчивостью и даже панрезистентностью.

По результатам глобального опроса, проведенного специалистами ВОЗ, более половины всех лекарственных препаратов в мире, включая антибиотики, назначаются, выдаются или продаются ненадлежащим образом, при этом каждый второй пациент принимает лекарства неправильно. По оценкам специалистов центров по контролю за инфекционными заболеваниями (США), назначение до 30% антибиотиков в учреждениях неотложной помощи представляется неоптимальным. Согласно информационному бюллетеню Pew Charitable Trusts за 2018 год, около 70 % важных с медицинской точки зрения антибиотиков используются на фермах США в качестве превентивной меры, направленной на предотвращение инфекций у сельскохозяйственных животных и попадают в организм человека с мясной пищей.

Люди склонны думать об антибиотиках как о «чудодейственных лекарствах», которые произвели революцию в медицине, позволив человечеству не зависеть от бактериальных инфекций. И хотя в этих рассуждениях есть рациональное зерно - с антибиотиками нам, несомненно, лучше, чем без них – антимикробные препараты не являются исключением из правила, согласно которому за все хорошее нужно платить. Чем больше у бактерий шансов встретиться с антибиотиками, тем больше вероятность того, что у них будут развиваться механизмы резистентности к антимикробным препаратам. Некоторые бактерии лучше справляются с задачей сохранения своей жизнеспособности под селективным прессом антибиотиков, некоторые хуже, но результатом развития устойчивости к АМП является угроза для жизни человека из-за неэффективности проводимой этиотропной терапии. Считается, что в 2019 году во всем мире от инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями, скончались 1,27 миллиона человек (2).

Еще одно заслуживающее внимание обстоятельство заключается в том, что бактерии с множественной лекарственной устойчивостью не всегда гарантированно являются причиной инфекционного заболевания. Некоторые люди являются носителями мультирезистентных бактериальных штаммов, которые способны выступать в роли патогена только при благоприятных условиях, например при оперативном или инструментальном (например, введение катетера) вмешательствах. Однако при возникновении и развитии инфекции, вызванной такими микроорганизмами, очень важно назначить эффективную этиотропную терапию как можно быстрее, иначе патогены могут попасть в кровь и быть причиной такого тяжелого осложнения, как сепсис, при котором риск смертности увеличивается с каждым часом. В таких случаях врачи задействуют все имеющиеся в их распоряжении средства для борьбы с инфекцией. Однако чем шире спектр устойчивости микроорганизма к антимикробным препаратам, тем больше вероятность неэффективности проводимой терапии, а у инфекции будет больше шансов стать более серьезной — и даже смертельной — до того, как она будет устранена.

Так причем же здесь ежи? При анализе более 800 образцов от сотен ежей авторами исследования (1) было показано, что пробы большей части ежей, обитающих в Великобритании, Чехии и Дании, дала положительный результат на носительство определенного типа MRSA, называемого mecC-MRSA. Напомним, что метициллин-резистентным считают любой штамм золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе β-лактамных антибиотиков, включающих в себя пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Это свойство стафилококков связано с продукцией атипичного пенициллин-связывающего белка (ПСБ): ПСБ2а, кодируемого геном mecA, и, реже, открытым в 2011 году ПСБ2c, кодируемого геном mecC, что приводит к перекрестной резистентности ко всем β-лактамам, за исключением анти-MRSA-цефемов, характеризующихся низкой степенью сродства к ПСБ2а/2c.

устойчивость микроорганизмов к антимикробным препаратам

Среди фенотипических методов детекции метициллинорезистентности наиболее часто используются скрининг на агаре Мюллера–Хинтона с добавлением 4% NaCl и оксациллина в концентрации 6 мг/л и тестирование дискодиффузионным методом с диском, содержащим 30 мкг цефокситина. У людей MRSA может обитать в носу, горле и на слизистых оболочках других участков тела. Дерматофит T.erinacei, часто встречающийся на коже ежей, способен синтезировать два типа антибиотика пенициллина. Исследовательская группа продемонстрировала, что при удалении генов mecC изоляты mecC-MRSA становились чувствительными к пенициллину. Это свидетельствует о том, что длительное сосуществование в одной экологической нише стафилококков с дерматофитом T.erinacei и синтезируемыми им антибиотиками стало катализатором, побудившим к развитию устойчивости к антибиотикам у конкретной линии MRSA.

Ученые также секвенировали геномы некоторых метициллинорезистентных стафилококков, чтобы определить, когда впервые появилась эта устойчивость. Они исходили из того, что в геноме MRSA возникает от 5 до 10 мутаций в год и количество однонуклеотидных замен авторы использовали в качестве своеобразного показателя времени. При этом было установлено, что гены резистентности у ряда изолятов MRSA появились в XIX веке, т.е. задолго до того, как в середине XX века началось широкое применение антибиотиков. Вместе с тем авторы отметили, что некоторые генетические линии MRSA возникли примерно в 1940-1950-х годах, напоминая о том, что синтезированные людьми антибиотики также оказали определенное влияние на эволюцию антибиотикорезистентности стафилококков. С учетом того, что штаммы mecC-MRSA ответственны примерно за 1 из 200 случаев стафилококковых инфекций человека, авторы предположили, что исследованные изоляты MRSA передавались от ежей к некоторым другим теплокровным животным, в частности к крупному рогатому скоту, прежде чем попасть в организм человека.

И хотя по теме публикации предстоит провести еще много дополнительных исследований, в частности установить, почему MRSA не были выделены более чем в 100 пробах от ежей в Испании и Греции, авторы пришли к выводу, что основное значение их работы заключается в выявлении конкретного резервуара MRSA у ежей, информацию о котором люди должны использовать при разработке мероприятий по предотвращению развития бактериальной антибиотикорезистентности. Взаимосвязь между mecC-MRSA и ежами - лишь один пример того, как приобретение устойчивости микроорганизмов к антибиотикам выходит далеко за рамки нашего воображения.

Считается, что в настоящее время у крупных фармацевтических компаний нет серьезного стимула для разработки новых антибиотиков, поскольку гораздо большую финансовую выгоду приносит разработка фармпрепаратов, предназначенных для лечения хронических заболеваний, в которых люди будут испытывать ежедневную нужду в течение длительного периода своей жизни по сравнению с антимикробными препаратами, используемыми для курсовой терапии большинства бактериальных инфекций в течение 3-10 дней. Поэтому сейчас каждый новый антибиотик является невероятно ценным ресурсом на поле борьбы с инфекциями бактериальной этиологии. Однако накопленные знания о природе антибиотикорезистентности свидетельствуют о том, что при разработке и применении новых антимикробных препаратов неизбежно возникнет проблема развития резистентности к ним.

Появление супербактерий в природе — например, на коже ежей – не во власти человека, но люди обязаны контролировать порядок и объем используемых антимикробных препаратов. Усиление экологического контроля и приоритетное внимание взаимосвязи между людьми, животными, растениями и их общей средой обитания поможет существенно снизить количество инфекций, вызванных антибиотикорезистентными микроорганизмами.

  1. Larsen C. L. Raisen, Xiaoliang Ba et al. Emergence of methicillin resistance predates the clinical use of antibiotics. Nature, 2022,  Vol. 602,  p.135–141.
  2. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Antimicrobial Resistance Collaborators. www.thelancet.com Published online January 20, 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02724-0.
Все новости
Регистрационные удостоверения
Награды сотрудников отдела
  • Лучший доклад молодых ученых «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» V Международной научно-практической конференции. Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образован
  • Диплом победителя конкурса «Лучшая работа молодого ученого» Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактической медицины», г. Ставрополь, 22 – 24 октября 2014 г
  • Диплом «Победитель конкурса грантов Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов наук 2014 г.»
  • Победитель Конкурса грантов Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов наук 2010 г. Махлай Наталья Сергеевна
  • Победитель XIV Конкурса бизнес-идей, научно-технических разработок и научно-исследовательских проектов Молодые, дерзкие, перспективные. Ольга Валентиновна Заручейнова
  • Финалист XIV Конкурса бизнес-идей, научно-технических разработок и научно-исследовательских проектов Молодые, дерзкие, перспективные. Наталья Сергеевна Махлай
  • Победитель программы Участник молодежного научно-инновационного конкурса (УМНИК). Васильева Елена Викторовна. НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Отдел новых технологий